糖尿?。―M）作為常見病、多發(fā)病，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。目前在世界范圍內(nèi)，糖尿病患病率和患病人數(shù)急劇上升，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)：2021年全球成年糖尿病人數(shù)已達(dá)5.37億，較2019年增加近16%，預(yù)計(jì)到2045年全球糖尿病患病總?cè)藬?shù)將達(dá)到7.83億；2021年全球因糖尿病死亡人數(shù)達(dá)670萬。

近40多年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、生活方式西方化、城市化和人口老齡化、肥胖率上升，我國(guó)糖尿病患病率也呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)：1980年我國(guó)成人糖尿病患病率為0.67%，2007 年達(dá)9.7%，2017年更高達(dá) 11.7%。糖尿病前期的比例更高。更為嚴(yán)重的是我國(guó)約有50%的糖尿病未被診斷；而已接受治療者，糖尿病控制狀況也不理想。IDF數(shù)據(jù)顯示，截至2021年我國(guó)成人糖尿病數(shù)量為1.41億。我國(guó)已然成為全世界糖尿病患者最多的國(guó)家。

而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最重要且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化和細(xì)胞凋亡，臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，腎小球?yàn)V過率（eGFR）進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末期腎病（ESRD），屆時(shí)腎臟功能基本喪失，演變?yōu)槟I衰竭，體內(nèi)出現(xiàn)大量毒素積蓄，水、電解質(zhì)、酸堿失衡，致死率高，十分危險(xiǎn)。

對(duì)于糖尿病腎病，目前的臨床治療仍以早期控制血糖、血壓為主，進(jìn)行至晚期則需要采用透析等腎臟替代療法進(jìn)行治療。尚無有效的藥物干預(yù)手段。

本次研究中，研究人員采用了轉(zhuǎn)錄組、代謝組、微生物組和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多組別多學(xué)科綜合分析方法，探究了石杉?jí)A甲對(duì)于糖尿病腎病的治療作用。研究結(jié)果顯示，石杉?jí)A甲能夠通過調(diào)控ApoE的表達(dá)，起到保護(hù)腎臟、調(diào)節(jié)代謝、改善腸道微生物群、改善炎癥等作用。該研究首次提供了石杉?jí)A甲對(duì)DN治療作用的證據(jù)，表明石杉?jí)A甲可能通過靶向調(diào)控ApoE，成為一種潛在的預(yù)防和治療DN的藥物。具體如下：

1.  腎臟保護(hù)作用：在臨床中，尿蛋白是評(píng)估腎功能和損傷、提示腎臟疾病的重要指標(biāo)。研究表明，在雄性SD大鼠給藥石杉?jí)A甲后，與對(duì)照的未使用石杉?jí)A甲的DN大鼠相比，使用了石杉?jí)A甲的DN大鼠尿蛋白（uALB）水平出現(xiàn)降低，并且其腎臟指數(shù)（kidney index）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平皆有改善。（如下圖）

（注：NC為正常大鼠；DN為患DN大鼠；DN+Hup A為使用是石杉?jí)A甲的DN大鼠。）

另外，大鼠腎小球（Glomerulus）和腎小管（Renal tubule）的結(jié)構(gòu)損傷在石杉?jí)A甲治療下也有所減輕，維持正常腎小球?yàn)V過功能所必需的腎病蛋白（Nephrin）和足突蛋白（Podocin）的蛋白質(zhì)水平在石杉?jí)A甲給藥后也顯著回升。

對(duì)照未用藥的DN大鼠，使用石杉?jí)A甲后的大鼠腎臟功能指標(biāo)以及結(jié)構(gòu)損傷在使用石杉?jí)A甲后基本都有所改善。因此可以得出，石杉?jí)A甲存在著對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

2.  基因表達(dá)影響：為了探索石杉?jí)A甲治療DN的分子機(jī)制，研究對(duì)腎臟組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和差異表達(dá)基因(DEG)分析。結(jié)果顯示，在DN組中顯著上調(diào)的ApoE和ApoC 2在石杉?jí)A甲治療后顯著降低。

3.  代謝物調(diào)節(jié)：研究通過主成分分析（PCA）和偏最小二乘判別分析（PLS-DA）來研究腎臟代謝變化發(fā)現(xiàn)，NC組和DN組的樣品具有顯著分散性，而DN+Hup A的分布更接近NC組。這也就意味著，使用了石杉?jí)A甲的DN大鼠的腎臟代謝相比于未用藥的DN大鼠，其腎臟代謝更加接近于正常大鼠。這表明石杉?jí)A甲治療一定程度上恢復(fù)了DN大鼠的代謝。（如下圖）

為探究ApoE與DN相關(guān)生物標(biāo)志物的臨床相關(guān)性，研究納入了428例DN患者進(jìn)行進(jìn)一步分析。

糖化血紅蛋白（HbA1c）是血糖控制水平的重要指標(biāo)，通常認(rèn)為，糖化血紅蛋白濃度可有效地反映過去8~12周平均血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c與ApoE呈正相關(guān)，提示ApoE的表達(dá)隨HbA1c水平的升高而增加。

在腎功能方面，在高蛋白尿水平下，ApoE表達(dá)與24 h尿蛋白水平呈強(qiáng)正相關(guān)，表明隨著蛋白尿水平的升高，ApoE表達(dá)也升高。

另外，研究還發(fā)現(xiàn)，ApoE與血清白蛋白（ALB）、脂質(zhì)生物標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物（尤其是CRP和HsCRP）等都存在較為顯著的相關(guān)性。（如下圖）

研究還進(jìn)行了ApoE敲低驗(yàn)證，敲低后導(dǎo)致炎癥減輕、細(xì)胞粘附增加和細(xì)胞活性升高。與NC組相比，敲低組中自噬體標(biāo)志物L(fēng)C 3B II/LC 3B I蛋白表達(dá)顯著降低，表明葡萄糖誘導(dǎo)更高的自噬水平，敲低ApoE降低自噬水平。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證了石杉?jí)A甲可能通過靶向調(diào)控多個(gè)與DN相關(guān)的基因和代謝途徑來發(fā)揮作用, 并且能夠通過控制細(xì)胞凋亡而起保護(hù)作用。

該研究首次提供了石杉?jí)A甲對(duì)DN治療作用的證據(jù)，表明石杉?jí)A甲可能通過靶向調(diào)控ApoE，成為一種潛在的預(yù)防和治療DN的藥物。盡管研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，但仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和大規(guī)模多組學(xué)數(shù)據(jù)驗(yàn)證來評(píng)估石杉?jí)A甲的臨床治療潛能。

糖尿病腎病的治療是一個(gè)復(fù)雜的過程，但這項(xiàng)研究為我們提供了新的視角和希望。隨著研究的深入，我們期待石杉?jí)A甲能夠成為糖尿病患者的新福音。讓我們一起關(guān)注這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，為糖尿病患者帶來更多的希望和選擇。